1Definición
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CFTR (regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística), que codifica un canal de cloro. Su disfunción altera el transporte de cloro y agua a través del epitelio, produciendo secreciones espesas y deshidratadas que afectan predominantemente al aparato respiratorio, el páncreas exocrino, el hígado y el aparato reproductor.
2Epidemiología
Es la enfermedad genética letal más frecuente en poblaciones de ascendencia europea. Gracias al pesquisa neonatal, el diagnóstico temprano y los moduladores de CFTR, la expectativa de vida ha aumentado dramáticamente en las últimas décadas — la mayoría de los pacientes con FQ hoy alcanzan y superan la adultez, lo que convierte a la FQ en una enfermedad cada vez más relevante para el clínico de adultos, no solo para el pediatra.
3Etiología
Mutaciones en el gen CFTR, clasificadas en 6 clases funcionales según el mecanismo del defecto (ausencia de síntesis, defecto de procesamiento/tráfico, defecto de regulación/gating, conductancia reducida, síntesis reducida, estabilidad reducida). La mutación F508del es la más frecuente a nivel mundial, y determina la elegibilidad para la mayoría de los moduladores de CFTR actuales.
4Fisiopatología
La disfunción del canal CFTR altera el equilibrio de cloro, sodio y agua en la superficie epitelial, generando secreciones espesas y deshidratadas. En la vía aérea, esto deteriora el aclaramiento mucociliar, favoreciendo infección crónica (clásicamente por Staphylococcus aureus en la infancia y Pseudomonas aeruginosa en la adultez) e inflamación neutrofílica sostenida — un círculo vicioso análogo al de las bronquiectasias de otras causas, que de hecho es la vía final común del daño pulmonar en la FQ. En el páncreas, la obstrucción ductal por secreciones espesas lleva a insuficiencia pancreática exocrina progresiva.
5Factores de riesgo
- Antecedentes familiares de FQ o portación conocida de mutación CFTR en ambos progenitores
- Ascendencia europea (mayor prevalencia poblacional)
- Consanguinidad
6Clasificación
Se clasifica por la clase mutacional (I-VI, descripta en Etiología), que determina si el paciente es candidato a moduladores de CFTR y a cuáles. También se clasifica clínicamente por el fenotipo predominante: suficiencia vs. insuficiencia pancreática (esta última más frecuente y de peor pronóstico nutricional) y por la severidad del compromiso pulmonar (FEV1 como principal marcador funcional de seguimiento).
7Manifestaciones clínicas
Respiratorias: tos productiva crónica, infecciones respiratorias recurrentes, bronquiectasias, insuficiencia respiratoria progresiva. Digestivas: insuficiencia pancreática exocrina (esteatorrea, malabsorción, desnutrición), diabetes relacionada con FQ (por compromiso endocrino pancreático secundario), enfermedad hepatobiliar. Otras: infertilidad masculina por ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes, sinusitis crónica/poliposis nasal, osteoporosis.
8Diagnóstico
El test del sudor (cuantificación de cloro en sudor por iontoforesis con pilocarpina) sigue siendo la prueba de referencia: valores ≥60 mmol/L son diagnósticos, 30-59 mmol/L son intermedios (requieren estudio genético complementario), y <30 mmol/L hacen improbable el diagnóstico. El diagnóstico se confirma integrando clínica compatible + test del sudor positivo + identificación de dos mutaciones patogénicas de CFTR (una en cada alelo).
9Estudios complementarios
- Estudio genético del gen CFTR (panel de mutaciones o secuenciación completa)
- Espirometría seriada — FEV1 como principal marcador de seguimiento de la enfermedad pulmonar
- Cultivo de esputo periódico
- Pesquisa neonatal (tripsinógeno inmunorreactivo) en los sistemas de salud que la incluyen
10Laboratorio
- Elastasa fecal (evalúa función pancreática exocrina)
- Perfil nutricional (albúmina, vitaminas liposolubles A, D, E, K — su malabsorción es frecuente por la insuficiencia pancreática)
- Curva de tolerancia oral a la glucosa anual (screening de diabetes relacionada con FQ, a partir de cierta edad)
- Función hepática (enfermedad hepatobiliar asociada)
11Imágenes
TACAR de tórax para evaluar la extensión de bronquiectasias y el compromiso estructural pulmonar; ecografía abdominal/hepática para vigilar enfermedad hepatobiliar asociada; densitometría ósea periódica (riesgo de osteoporosis).
12Diagnóstico diferencial
| Diagnóstico | Clave diferencial |
|---|---|
| Bronquiectasias de otra etiología (ver Bronquiectasias) | Test del sudor negativo, sin compromiso pancreático ni de otros órganos |
| Discinesia ciliar primaria | Test del sudor negativo, situs inversus en ~50%, estudio de función ciliar específico |
| Insuficiencia pancreática de otra causa | Sin compromiso respiratorio asociado, test del sudor negativo |
13Algoritmo diagnóstico
El test del sudor sigue siendo la prueba de referencia, complementado con estudio genético en valores intermedios.
14Tratamiento — manejo multidisciplinario
La FQ requiere seguimiento por un equipo multidisciplinario (neumonología, gastroenterología/nutrición, endocrinología, kinesiología respiratoria, salud mental) en un centro especializado. Los pilares no farmacológicos incluyen técnicas de aclaramiento de la vía aérea diarias, ejercicio regular, y soporte nutricional con reemplazo enzimático pancreático.
15Tratamiento farmacológico
Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI)
Modulador de CFTR · F508delCombinación de dos correctores (elexacaftor, tezacaftor, que mejoran el plegamiento y tráfico de la proteína CFTR mutada hacia la membrana celular) más un potenciador (ivacaftor, que aumenta la apertura del canal) — actúa sobre el defecto molecular de base, no solo sobre los síntomas.
Pacientes con al menos una copia de la mutación F508del (la mayoría de los pacientes con FQ) — mejora significativamente el FEV1, reduce exacerbaciones y mejora la calidad de vida.
Hepatopatía avanzada (requiere ajuste o suspensión), uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4.
Elevación de transaminasas, cefalea, rash, alteraciones del estado de ánimo (descriptas con el uso de moduladores de CFTR), cataratas descriptas en población pediátrica.
Inhibidores/inductores de CYP3A4 (requieren ajuste de dosis), otros fármacos hepatotóxicos.
Esquema VO combinado, comprimidos de mañana y noche según presentación, con alimentos grasos para optimizar la absorción.
Ajustar dosis en insuficiencia hepática moderada; evitar en insuficiencia hepática grave.
Uso individualizado — los datos han crecido con el uso extendido, discutir riesgo/beneficio con el equipo tratante.
Función hepática antes de iniciar y periódicamente, evaluación oftalmológica en pediatría, seguimiento de FEV1 y estado nutricional como marcadores de respuesta.
El reemplazo enzimático pancreático (lipasa/proteasa/amilasa) es central en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina, ajustado según la ingesta grasa y la respuesta clínica, junto con suplementación de vitaminas liposolubles.
16Procedimientos
- Técnicas de aclaramiento de la vía aérea diarias (fisioterapia respiratoria, dispositivos oscilatorios) — pilar no farmacológico central, de por vida.
- Trasplante bipulmonar: opción en enfermedad pulmonar avanzada refractaria, en pacientes seleccionados.
17Manejo intrahospitalario
- Internación en exacerbación pulmonar significativa, con cultivo de esputo previo al inicio de antibióticos EV dirigidos.
- Intensificación de la fisioterapia respiratoria durante la internación.
- Soporte nutricional activo — la exacerbación aumenta el gasto energético en un paciente ya predispuesto a desnutrición.
- No discontinuar el modulador de CFTR durante la internación salvo contraindicación específica.
18Seguimiento
Control multidisciplinario periódico programado (no solo ante síntomas), con espirometría, cultivo de esputo, evaluación nutricional y screening anual de diabetes relacionada con FQ y de enfermedad hepática. La adherencia a los moduladores de CFTR y a las técnicas de aclaramiento debe reforzarse activamente en cada control, dado su impacto directo en el pronóstico a largo plazo.
19Pronóstico
Ha mejorado radicalmente desde la introducción de los moduladores de CFTR de alta eficacia — pacientes elegibles para ETI muestran mejoría sostenida de la función pulmonar y reducción marcada de exacerbaciones. El pronóstico sigue siendo peor en pacientes no elegibles para moduladores (mutaciones no respondedoras) y en aquellos con colonización crónica por patógenos multirresistentes.
20Complicaciones
- Insuficiencia respiratoria crónica progresiva
- Exacerbaciones pulmonares recurrentes, colonización por Pseudomonas aeruginosa y otros multirresistentes
- Diabetes relacionada con FQ
- Enfermedad hepatobiliar, incluyendo cirrosis biliar focal
- Infertilidad masculina
- Osteoporosis
21Prevención
- Pesquisa neonatal para diagnóstico e inicio precoz del tratamiento
- Consejo genético en parejas con antecedentes familiares o portación conocida
- Vacunación completa (incluyendo antigripal e inmunizaciones habituales)
- Medidas de control de infecciones cruzadas entre pacientes con FQ (segregación en la atención, dado el riesgo de transmisión de patógenos multirresistentes entre pacientes)
22Perlas clínicas
- La FQ es cada vez más una enfermedad del adulto — todo clínico de adultos debe reconocer sus manifestaciones extrapulmonares (diabetes, hepatopatía, infertilidad).
- Los pacientes con FQ no deben coincidir en salas de espera/internación por riesgo de infección cruzada por patógenos multirresistentes.
- El estado nutricional es un marcador pronóstico tan importante como la función pulmonar.
23Errores frecuentes
- Considerar la FQ exclusivamente como enfermedad pediátrica y no pensarla en un adulto con bronquiectasias de causa no clara.
- Suspender el modulador de CFTR durante una internación sin causa justificada.
- No hacer screening sistemático de diabetes y enfermedad hepática en el seguimiento del adulto con FQ.
24Qué suelen preguntar en los exámenes
- Interpretar valores del test del sudor.
- Asociar la mutación F508del con la elegibilidad para moduladores de CFTR.
- Reconocer manifestaciones extrapulmonares (insuficiencia pancreática, infertilidad masculina) como parte del mismo cuadro.
Todo paciente con diagnóstico confirmado o sospecha fundada de FQ → centro especializado multidisciplinario en FQ, para evaluación de elegibilidad a moduladores de CFTR y seguimiento integral.
25Casos clínicos
Caso — Bronquiectasias e infertilidad en un adulto joven
Varón de 28 años, con antecedente de infecciones respiratorias recurrentes desde la infancia, bronquiectasias bilaterales en TACAR, y estudio de infertilidad que reveló azoospermia obstructiva por ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes.
¿Qué diagnóstico se debe descartar y con qué estudio?
Ver razonamiento y resolución
Sospecha: fibrosis quística de presentación tardía/atenuada — la combinación de bronquiectasias de inicio temprano + ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes es altamente sugestiva, incluso sin el fenotipo clásico pediátrico completo.
Conducta: solicitar test del sudor (cloro); si es intermedio o positivo, completar con estudio genético de CFTR. Si se confirma el diagnóstico, evaluar elegibilidad para moduladores de CFTR según la mutación identificada y derivar a un centro especializado para manejo multidisciplinario.
26Resumen del capítulo
Genética
Mutación CFTR, F508del la más frecuente — determina elegibilidad a moduladores.
Diagnóstico
Test del sudor ≥60mmol/L + estudio genético confirmatorio.
Tratamiento clave
ETI (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) transformó el pronóstico en pacientes elegibles.
Multisistémica
No es solo pulmonar — páncreas, hígado, fertilidad, hueso.
Manejo
Equipo multidisciplinario en centro especializado, de por vida.
Fuentes consultadas
Literatura reciente sobre eficacia de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (2024) — impacto en función pulmonar y cloro en sudor. Harrison's Principles of Internal Medicine, 21e — genética y fisiopatología. Contenido sintetizado con redacción propia.